De férias em Los Angeles, Walter (Peter Linz), o maior fã dos Muppets em todo mundo, seu irmão Gary (Jason Segel) e a namorada dele Mary (Amy Adams), de Smalltown, EUA, descobrem um nefasto plano do explorador de petróleo Tex Richman (Chris Cooper) para destruir o teatro onde os bonecos se apresentavam e extrair o petróleo do subsolo. Para salvar o local, eles resolvem montar um programa de TV e arrecadar os US$ 10 milhões necessários, além de ajudar Kermit (Steve Whitmire) a reunir os Muppets, que tinham tomado rumos diferentes.