No ano de 1752, o casal Joshua e Naomi Collins, com o jovem filho Barnabas, partem de navio de Liverpool, Inglaterra, para começar uma nova vida na América. Mas nem mesmo um oceano foi suficiente para livrá-los da misteriosa maldição que atormenta a família. Duas décadas se passam e Barnabas (Johnny Depp) tem o mundo aos seus pés - ou pelo menos a cidade de Collinsport, Maine. Dono da Collinwood Manor, Barnabas é rico, poderoso e um playboy inveterado... até que ele comete o grave erro de partir o coração de Angelique Bouchard (Eva Green). Uma bruxa, em todos os sentidos da palavra, Angelique condena-o a um destino pior que a morte: transformá-lo em um vampiro, e depois enterrá-lo vivo. Dois séculos depois, Barnabas é inadvertidamente libertado de seu túmulo e volta para um mundo completamente diferente de 1972. Ele retorna a Collinwood para descobrir que sua propriedade, outrora grandiosa, está em ruínas. Os remanescentes da família Collins têm se saído um pouco melhor, cada um abrigando seus próprios segredos obscuros. A matriarca Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) trouxe a psiquiatra Dra. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) para viver em sua casa e ajudar com os problemas de sua família.