Os agentes Kay e Jay continuam sua aventura para garantir a mais eficaz estratégia de defesa contra uma misteriosa sedutora que lança o maior dos desafios já feitos à missão dos Homens de Preto, cujo lema é proteger a Terra contra o que há de pior no universo. Mas só que agora a dupla está diante de uma luta contra o tempo. Jay tem que convencer Kay a voltar à função de investigador da MIB, antes que a Terra seja totalmente destruída.