O Espetacular Homem-Aranha é a história de Peter Parker (Garfield), um estudante rejeitado por seus colegas e que foi abandonado por seus pais ainda criança, sendo então criado por seu Tio Ben (Sheen) e pela Tia May (Field). Como muitos adolescentes, Peter tenta descobrir quem ele é e como ele se tornou a pessoa que é hoje. Peter também está começando uma história com sua primeira paixão, Gwen Stacy (Stone), e juntos eles lidam com amor, compromissos e segredos. Quando Peter descobre uma misteriosa maleta que pertenceu a seu pai, ele começa uma jornada para entender o desaparecimento de seus pais o que o leva diretamente à Oscorp e ao laboratório do Dr. Curt Connors (Ifans), antigo sócio de seu pai. E como Peter está em rota de colisão com o alter-ego do Dr. Connors, O Lagarto; ele tem que tomar decisões que podem alterar vidas, para usar seus poderes e moldar seu destino de se tornar um herói.