Após 20 anos desde os eventos ocorridos em Diablo II, em que Mephisto, Diablo e Baal foram derrotados, o terror retorna ao mundo de Sanctuary. A Worldstone, que defendeu vários habitantes da região, é destruída e o mal novamente retorna a Tristram. Encarne um herói e percorra esta inquietante aventura contra hordas demoníacas para garantir a segurança do mundo. Diablo 3 apresenta-se em uma perspectiva similar aos seus antecessores. A câmera ainda é posicionada de modo isométrico, fazendo com que jogadores fãs de carteirinha da franquia não se sintam em um universo distante do usual. Os gráficos e a física agora condizem com a realidade, possibilitando até que os gamers interajam com o ambiente detalhado.